Everolismus punktet beim Mammakarzinom

Von Annemarie Musch

CHICAGO. Ein anhaltender Nutzen bezüglich des progressionsfreien Überlebens durch die zusätzliche Gabe von Everolimus zur antihormonellen Therapie mit Exemestan.
Das ist das Ergebnis der aktuellen Auswertung der BOLERO (Breast cancer trials of OraL EveROlimus)-2-Studie zur Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ER-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom nach median 18 Monaten Follow-up.
Die Studiendaten sind auf der ASCO-Tagung in Chicago von den Studienautoren um Professor Martine Piccart von der Universitätsklinik in Brüssel vorgestellt worden.
Damit bestätigte die aktuelle Auswertung die klinisch bedeutsame Verlängerung des progressionsfreien Überlebens unter der Kombination von Everolimus und Exemestan im Vergleich zu Placebo plus Exemestan, die bereits im Rahmen einer im Voraus geplanten Interimsanalyse aufgezeigt werden konnte (NEJM 2012; 366: 520-529).
In die Phase-III-Studie BOLERO-2 waren 724 postmenopausale Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ER (Östrogenrezeptor)-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom eingeschlossen.
Bei allen Patientinnen war die Tumorerkrankung nach oder während einer antihormonellen Therapie mit den nicht-steroidalen Aromataseinhibitoren Anastrozol oder Letrozol wieder aufgetreten oder fortgeschritten.
Randomisiert im Verhältnis 2:1 erhielten die Patientinnen entweder Everolimus (10 mg/Tag) plus Exemestan (25 mg/Tag) oder Placebo plus Exemestan (25 mg/Tag) bis zur Progression oder dem Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität. Ein Cross-over war nicht möglich.

Progressionsfreies Überleben verbessert

Laut Auswertung der 18-Monats-Daten durch die Prüfärzte verlängerte die Kombination des oralen mTOR (mammalian Target of Rapamycin)-Inhibitors Everolimus mit dem steroidalen Aromataseinhibitor Exemestan im Vergleich zu Placebo plus Exemestan das mediane progressionsfreie Überleben klinisch bedeutsam um 4,6 Monate (7,8 versus 3,2 Monate).

In der zentralen Auswertung war das mediane progressionsfreie Überleben nach median 18 Monaten Follow-up unter Everolimus plus Exemestan sogar um 6,9 Monate verlängert (11,0 versus 4,1 Monate. Der Effekt von Everolimus plus Exemestan zeigte sich konsistent in allen vorab definierten Subgruppen.

Signifikante Vorteile zugunsten der Kombination von Everolimus und Exemestan ergaben sich auch bei der objektiven Ansprechrate und dem Anteil der Patientinen mit einem klinischen Nutzen von der Behandlung. Finale Daten zum Gesamtüberleben liegen allerdings noch nicht vor.

Die Analyse der unerwünschten Wirkungen unter der Studienmedikation deckte keine neuen unerwünschten Wirkungen der Therapie mit Everolimus auf. Die häufigsten Grad-3/4-Ereignisse waren Stomatitis, Hyperglykämie und Fatigue.Die etwas höhere Rate an Studienabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse unter Everolimus plus Exemestan (9,1 versus 3,3 Prozent unter Placebo plus Exemestan) könnte nach Angaben der Studienautoren auf die längere Behandlungsdauer in diesem Studienarm zurückzuführen sein.

Zum Cut-off-Termin für die aktuelle Auswertung wurden im Everolimus-Exemestan-Arm noch 16,7 Prozent der Patienten weiterbehandelt, im Placebo-Exemestan-Arm noch 4, 2 Prozent der Patienten.Die Rationale für die in der BOLERO-2-Studie untersuchte Kombination von Everolimus und Exemestan sind verschiedene Wechselwirkungen zwischen dem ER- und dem mTOR-Signalweg, wie zum Beispiel eine ligandenunabhängige ER-Aktivierung durch den mTOR-Signalweg und eine Hyperaktivierung des PI3K (Phosphoinositol-3-Kinase)/mTOR-Signalwegs bei Resistenz gegen eine antihormonelle Therapie.